引言

• 肺癌现状
• 多原发性肺癌（MPLC）与肺内转移（IPM）定义
• MLCs发病率上升原因及临床意义
• 区分MPLC与IPM的挑战及现有诊断标准的局限性
• 制定共识的目的

MPLCs的特征

临床与病理特征

• 分类
  • 第二原发性肺癌
  • 多灶性磨玻璃/贴壁结节
  • 肺内转移
  • 肺炎型肺癌
• 影像学表现
• 病理类型
• 不同类型MPLCs的特点

分子特征

• 分子检测技术的进展
• MPLCs与孤立性原发性肺癌（SPLC）的相似与独特之处
• 不同人群的基因突变特点

补充特征

• 定义
  • MPLCs：同步或异时发生的多个肺癌，各起源于独立克隆
  • 肺内转移（IPM）：至少两个病灶有相同克隆起源
• 预后
  • MPLC患者术后预后通常优于IPM患者
• 病理类型
  • 主要为非小细胞肺癌（NSCLCs），腺癌最常见
• 病灶特征
  • 各病灶病理特征不同
• 驱动基因突变
  • 与孤立性原发性肺癌（SPLC）驱动基因突变谱相似，但部分基因突变频率有差异
  • 各病灶驱动基因突变等分子特征不同

治疗前评估

多肺结节恶性程度的确定

• 基于高危因素的临床-影像学判断
• 影像学特征提示恶性或良性的表现
• 肺结节预测模型的辅助价值

疑似MLCs的进一步影像学评估

• 检查项目
• 针对不同类型病变的建议

MPNs的监测策略

• 监测重点
• 不同类型结节的监测建议
• 多学科会诊的推荐

MPLCs与IPM的初步鉴别

• 影像学评估的局限性
• 相关影像学特征与模型
• 人工智能的应用前景

MLCs的临床分期

• IPM的分期
• MPLCs的分期

补充评估内容

• 恶性评估
  • 综合临床与影像数据评估每个肺结节恶性程度
  • 推荐使用经验证的肺结节预测模型提高诊断准确性
• 系统评估
  • 磨玻璃影表现的可疑MLCs高度怀疑为MPLCs，无需系统评估
  • 其他可疑MLCs，除常规胸部CT，还需PET/CT和脑MRI初步确定克隆起源和临床分期
  • 临床医生可用基于影像的诊断模型辅助鉴别诊断
• 处理策略
  • 恶性可能性高或随访中进展快的结节考虑积极治疗
  • 稳定或进展缓慢的病灶建议继续随访观察
  • 随访策略基于最可疑病灶特征，具体计划参考孤立性肺结节管理指南

明确诊断

• 依赖手术或活检获取肿瘤标本后的病理评估，辅以分子评估
• 病理或分子特征差异提示 MPLCs，相似则提示 IPM
• 结合临床、影像、病理和分子信息诊断成趋势

既往指南诊断标准

• 源自 Martini 标准、ACCP 指南和 IASLC 提案
• 不同指南有不同侧重点和更新

病理评估

• 主要依赖手术切除标本
• 有创纵隔分期和胸外评估，特定情况可免
• 无法手术者可考虑纵隔淋巴结活检，但需评估风险

全面组织病理学评估（CHA）

• 不同病理类型可诊断 MLCs，相同类型不能确诊 IPM
• 纳入多指南，结合分子诊断可提高特异性
• 依赖 FFPE 切除标本，按 WHO 指南执行
• 不同癌种诊断步骤不同

CHA 局限性

• 形态相似不必然是 IPM，需结合分子评估
• 低分化亚型和相同组织学亚型影响诊断
• 依赖病理专家且观察者间有差异
• 低级别成分结合 CHA 可提高敏感性

分子评估

• 有望成为鉴别 MLCs 的确定方法
• 基于基因组特征的克隆相关性分析是关键
• NGS 是常用技术

分子特征鉴别

• 体细胞突变：MLCs 不同病灶突变不同，IPM 有重叠
• 染色体变异：CNV、MST 等可用于诊断，但部分研究方法陈旧
• 表观遗传学和表达调控：DNA 甲基化和 miRNA 有研究，但可行性受限
• 蛋白质和代谢组学特征：多蛋白检测和代谢物分析可辅助诊断
• 肿瘤免疫微环境：PD - L1 表达、TILs 等有差异，但结论需谨慎解读

分子评估指征

• CHA 诊断不确定、仅活检标本或机构不支持 CHA 时推荐
• 分子诊断与 CHA 结果冲突时，优先考虑分子评估结果

检测技术和样本要求

• 高通量 NGS 是多基因检测首选
• 多种组织标本适合，液体活检在探索阶段
• 需用批准试剂和平台，控制质量并排除胚系突变

多基因 NGS 鉴别方案

• 推荐分层方法管理患者
• 克隆性解释方法和最佳基因面板有争议
• 提供多种诊断和预后相关建议

补充确诊内容

• 病理活检
  • 有IPM可能的病灶建议病理活检确定恶性程度和评估转移可能性
  • 条件允许时，建议术前对所有病灶进行病理评估
• 鉴别诊断
  • 主要依靠病理评估，通常对手术切除标本进行
  • 进行全面组织病理学评估（CHA）确定克隆起源
• 特殊情况处理
  • 有高级别成分时，病理评估需谨慎，建议同时进行分子检测交叉验证
  • 病理评估无法确诊或其他特定情况，同时进行分子检测验证和完善病理评估
  • 推荐使用下一代测序（NGS）技术进行多基因分子评估
  • 严格控制检测样本质量，确保不同样本检测方案一致
  • 其他情况，临床医生可同时进行分子检测验证病理诊断并及时纠错

手术治疗

• 现有指南有局限，建议个性化管理和 MDT 会诊
• 疑似 MPLCs 且排除转移、心肺功能好、可切除且患者同意时，手术是首选
• 不能手术者考虑替代治疗

手术方式和范围

• 目标是保留肺功能并确保 R0 切除，避免肺叶切除术
• VATS 优先，机器人手术待研究

肺叶切除与亚肺叶切除选择

• 大病灶、实性为主等情况推荐肺叶切除
• 肺功能差或小结节患者亚肺叶切除可能预后更好
• 其他患者选择有争议，CTR 有参考价值

淋巴结清扫范围

• 参考 SPLC 指南并根据手术调整
• 大直径和低 CTR 病灶可选择性采样

同步 MLCs

• 同叶或同侧可同时切除，双侧建议分期手术
• 分期手术间隔依情况而定
• 特定情况可考虑同时切除

异时性 MLCs

• 可耐受手术者首选手术治疗
• 切除范围有争议

补充手术内容

• 治疗方案制定
  • 疑似MLCs患者通过多学科团队会诊制定手术和非手术治疗方案
• 手术时机
  • 疑似MPLC的早期患者（I - IIIA期），排除手术禁忌后进行手术
  • 术后治疗方案根据病理或分子诊断结果制定
• 特殊情况手术
  • 疑似IPM（T3 - 4N0 - 1M0）患者，排除禁忌后可手术
• 手术计划
  • MLC手术患者通过多学科团队会诊制定手术计划
  • 手术主要目标是最大程度保留肺功能并确保肿瘤完全切除
• 同步MLCs手术
  • 优先切除原发灶
  • 病灶在同一叶，建议同时切除；同侧不同叶，切除所有可及病灶；双侧病灶，建议分期切除；双侧病灶同时切除仅在特定情况考虑
• 手术方式选择
  • 不推荐全肺切除术
  • 肺叶切除术和亚肺叶切除术选择有争议，有高危因素考虑扩大手术范围
  • 疑似IPM患者建议纵隔淋巴结清扫
• 二次原发肺癌手术
  • 肺癌根治术后疑似或确诊二次原发肺癌患者，能耐受手术建议手术
  • 最佳切除范围有争议，仍建议完全纵隔淋巴结清扫

非手术治疗

• 治疗方案制定
  • MLC非手术治疗（立体定向放疗、消融、化疗、靶向治疗和免疫治疗）通过多学科团队会诊制定
• 局部治疗
  • 不适合手术的疑似MPLC患者，立体定向放疗和消融等局部治疗安全有效
  • 治疗计划可参考孤立性肺癌相关指南，全身治疗疗效需进一步研究
• 立体定向体部放疗（SBRT）
  • 成为无法手术的早期NSCLC患者标准治疗选择，为MLC患者带来长期生存和良好肿瘤控制
  • MPLC患者（主要I - II期）3年总生存率（OS）为54.2% - 63%
  • 多灶性MPLC（mMPLCs）预后通常优于单灶性MPLC（sMPLCs）
  • SBRT能否替代MLC手术有争议
  • 因SBRT预后良好且微创，多项前瞻性研究比较其与手术治疗可手术肺癌患者，结论可能扩展到MLC
  • SBRT联合手术可能成为一线选择，但相关研究少且缺乏病理或分子诊断支持，无高级别证据
• 影像引导热消融（IGTA）
  • 主要适用于<3cm肺部病变，包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融（CA）
  • RFA疗效受肺组织阻抗限制，MWA可克服；meta分析显示RFA治疗SPLC的OS率优于MWA
  • CA创伤小、并发症率低，可诱导抗肿瘤免疫
  • 消融治疗SPLC的安全性和有效性已确立，但在MLC应用研究少
  • 多项研究初步显示MWA治疗MLC可行、安全有效
  • IGTA面临获取足够组织进行病理评估挑战，RFA和MWA消融时应活检
• 免疫治疗
  • 应用通常需高肿瘤突变负荷（TMB）、程序性死亡配体1（PD - L1）表达、微卫星不稳定或可检测到肿瘤新抗原
  • MLC常TMB和PD - L1阳性率低，病灶间免疫差异大，对免疫治疗反应差
  • 免疫检查点抑制剂（ICIs）在实性为主MLC和残留GGNs的疗效证据有限
  • 多项临床试验评估免疫治疗单用或联合其他治疗MLC的疗效
  • 免疫治疗联合SBRT可提高4年无进展生存率（PFS）
  • MLC免疫治疗获益不确定，需更多证据
  • 探索性研究发现MLC内多个免疫反应相关异常表达因子，可作为潜在免疫治疗靶点
  • 先进技术有助于探索MLC机制和制定免疫治疗策略
• 靶向治疗
  • 仅在所有未切除病灶可取样检测靶点突变时考虑
  • MLC各病灶独立起源，驱动基因突变不一致率约70% - 92.9%，单病灶突变状态选靶向药整体疗效可能有限
  • MLC中可靶向驱动基因突变（如EGFR突变）较常见，联合靶向治疗或与手术结合可能是控制MLC策略
  • 现有证据多来自病例报告，少数观察性研究结论有争议
  • EGFR TKI疗效独立预测因素包括结节直径≥8mm、混合GGNs、≥1个残留病灶和原发灶分期较高
  • MLC靶向治疗适用性需进一步研究，临床医生应谨慎制定个体化治疗方案

术后随访

• 随访现状
  • 随着筛查和早期治疗进展，MLC长期幸存者预计显著增加
  • 目前随访主要依靠影像，MLC术后策略因残留结节类型而异，多参考术后SPLC指南
  • 开发预测模型和识别敏感生物标志物（如循环肿瘤DNA，ctDNA）监测复发和二次原发肺癌是有前景研究方向，但缺乏验证
• 残留结节随访
  • 根治性切除的SPLC患者有残留结节，复发或二次原发肺癌风险高
  • 残留磨玻璃为主结节
    • <8mm直径，建议每年CT监测
    • ≥8mm，术后每3 - 6个月CT随访，1年后无增长改为每年监测
    • 建议残留GGNs患者最佳观察期至少36个月
    • 多个因素是GGN进展独立预测因素
    • 残留磨玻璃为主结节进展或积极干预不影响患者预后
  • 残留实性为主结节
    • 实性成分直径<6mm，建议每6 - 12个月CT监测
    • 直径≥6mm，术后每3 - 6个月CT随访，1年无增长建议每年CT监测
• 补充随访内容
  • SPLC手术患者常规随访5 - 10年监测复发和二次原发肺癌
  • 所有病灶切除患者术后随访按单原发性肺癌随访原则进行
  • 不适合立即切除的纯磨玻璃结节（GGNs）或磨玻璃为主结节可推迟切除，密切随访至少3年
  • 未切除的实性为主结节建议更频繁随访